局部电路的变化是大脑能量的关键

局部电路的变化是大脑能量的关键

A map of the brain with different regions highlighted.

耶鲁大学的研究人员研究人类大脑皮层是如何发挥其非凡功能的,他们发现,大脑局部回路的区域差异——不仅仅是区域之间的远距离连接——有助于决定我们如何思考、感知和分析我们周围的世界。

对大脑的成像研究已经显示出复杂的细节,大脑皮层形成了广泛的大脑区域网络,通过远程连接相互作用。这使得许多科学家把注意力集中在大脑区域之间连接的缺陷上,认为这是许多精神疾病的主要原因。

然而,耶鲁大学精神病学助理教授约翰·默里(John Murray)领导的研究小组利用功能磁共振成像(fMRI)研究表明,局部差异如何影响大脑不同区域的功能。结合神经成像和遗传数据,他们建立了一个人类大脑的数学模型,预测这些局部差异如何影响整个大脑皮层的活动模式。

默里说:“这个模型框架为‘计算精神病学’的发展开辟了应用领域,指导治疗学的发展。”“这些模型可以利用药物受体在大脑内表达的梯度来模拟药物在人脑中的作用。”

这项研究发表在2月7日的《神经元》杂志上。

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在神经发育过程中与宿主异常相关的单一基因

在神经发育过程中与宿主异常相关的单一基因

耶鲁大学的研究人员3月5日在《细胞报告》(Cell Reports)杂志上发表报告称,他们发现,与自闭症、精神分裂症、双相情感障碍和癫痫相关的基因突变,会导致一些与神经发育障碍相同的结构和行为异常。

全基因组测序显示,在许多患有多种神经发育障碍的人身上,都发现了这三个基因的突变。

由共同通讯作者、分子生物物理学、生物化学和神经科学教授安东尼·科莱斯克(Anthony Koleske)和博士生萨拉·萨诺斯基(Sara Sarnoski, Katrancha Sarnoski)领导的耶鲁大学研究小组对老鼠的基因突变进行了建模,以研究它们对发育中的大脑的影响。缺乏单一基因副本的老鼠往往更焦虑,表现出运动协调障碍,无法与其他老鼠建立社会关系。这些老鼠的大脑也很小,缺乏正常的突触和树突连接,而这些突触和树突连接能够发出神经元信号。

在缺乏TRIO基因的小鼠中,Comparison of synaptic compartments of mice with and without abnormalities stemming from TRIO gene mutation.突触前(粉红色)和突触后(蓝色)室比正常小,损害正常的大脑功能,并引起疾病相关症状。右图显示的是来自一只降低了TRIO水平的老鼠的样本。

“TRIO调节神经元结构的变化和蛋白质的运输,以响应发育线索,而减少TRIO功能抑制神经元正常发育的能力,”科莱斯克说。

研究人员还发现,治疗缺乏这三种基因的小鼠的生化异常的药物可以帮助这些小鼠恢复正常的突触。

萨诺斯基说:“我们希望使用类似的药物来治疗与这三个基因突变相关的结构和行为异常,最终改善患者的生活。”

萧潇,前耶鲁大学博士后研究员,现复旦大学,是本文的共同通讯作者。

这项工作主要由斯坦利精神病学研究中心、美国国家神经疾病和中风研究所以及美国国家精神卫生研究所资助。

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科学家证明肌动蛋白在起作用

科学家证明肌动蛋白在起作用

肌动蛋白是地球上第二丰富的蛋白质,科学家们已经详细研究了它的化学成分,这些化学成分使它能够串成细丝,支持肌肉收缩和其他细胞运动的结构。然而,一些问题困扰了研究人员几十年,比如为什么丝的一端比另一端生长得更快,肌动蛋白一旦组装成丝,如何与储存能量的分子ATP相互作用。耶鲁大学的科学家Steve Chou和Tom Pollard使用先进的冷冻显微镜来确定肌动蛋白丝的最高分辨率结构,从而回答了这些和其他问题。波拉德说:“我们了解其中的化学原理,但直到现在,我们还不知道这些过程是如何在原子水平上进行的。”在随后的视频中,周和波拉德展示了其中复杂的步骤。

研究结果发表在3月4日的《美国国家科学院院刊》上。

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克服童年焦虑的新方法:对待父母

克服童年焦虑的新方法:对待父母

耶鲁大学的研究人员已经开发出一种创新的方法来解决困扰美国儿童的焦虑症:治疗父母。

根据发表在《美国儿童与青少年精神病学学会杂志》(Journal of the American Academy of Childhood and Adolescent Psychiatry)上的一项针对两种疗法的随机试验,耶鲁大学(Yale)开发的一个为父母提供咨询的新项目,在治疗常见的焦虑症方面,其效果与儿童的认知行为疗法一样有效。

三分之一的儿童在成年前会经历严重的焦虑障碍。如果不接受治疗,许多人将成为焦虑的成年人。

耶鲁儿童研究中心(Yale Child Study Center)焦虑与情绪障碍项目副主任、该研究的第一作者埃里•勒博维茨(Eli Lebowitz)表示:“目前有两种基于证据的焦虑疗法——药物疗法和认知行为疗法。”“然而,只有一半的儿童对这些疗法有反应,因此非常需要替代疗法。耶鲁大学开发的名为“空间”的新项目帮助父母处理因与焦虑的孩子生活而产生的问题。

勒博维茨说,焦虑的孩子的父母几乎总是试图迁就他们的孩子。例如,如果孩子患有社交焦虑症,没有朋友被邀请到家里;在分离焦虑的情况下,父母与孩子睡觉或从不离开家。父母不断地安抚患有广泛性焦虑的孩子。勒博维茨说,虽然父母的反应是自然的,但研究表明,这些反应也会让孩子在成年后患上衰弱性焦虑。

研究人员随机分配124名7至14岁确诊患有焦虑症的儿童,让他们接受认知行为疗法,或让他们的父母参加每周12次的咨询课程,以帮助他们更好地应对这个焦虑的孩子。例如,一位被分配到空间的家长逐渐将他们每天发送给孩子的几十条短信减少到两条或三条。因为焦虑引起的胃痛而一再不让孩子上学的父母学会了说,“我知道你现在很难过,但我知道你会没事的”,然后送孩子去上学。

研究人员发现,这两种方法在减轻儿童的焦虑症状和父母的压力水平方面同样有效。在接受空间咨询的人群中,父母的“适应”行为显著减少。

勒博维茨说,他希望培训治疗师提供该项目,因为它的有效性已经确立。但他警告说,家长不应该忽视这个问题。

他说:“严重的焦虑是一种严重的状况,会伤害孩子,扰乱家庭生活,在某些情况下还会导致自杀。”

儿童研究中心阿尔弗雷德·a·梅塞尔教授、心理学教授温迪·k·西尔弗曼(Wendy K. Silverman)是这项研究的资深作者。

这项研究主要由美国国家心理健康研究所资助。

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探索阿片类药物滥用潜在的致命和记忆杀伤作用

探索阿片类药物滥用潜在的致命和记忆杀伤作用

一项新的研究表明,治疗药物过量患者的医生应该警惕异常的脑肿胀,这是一种神秘综合征的副产品,可能致命,并可能导致幸存者严重失忆。

马萨诸塞州的医生最近报告说,他们看到了一群有阿片类药物滥用史的病人,他们无法形成新的记忆。在辛辛那提大学(University of Cincinnati)学习期间,耶鲁大学(Yale)神经学助理教授亚当·贾斯内(Adam Jasne)及其同事注意到,在药物过量的患者中,也存在类似的脑损伤模式,患者的小脑也会出现严重肿胀。Jasne和他在辛辛那提大学和田纳西大学的同事分析了6名年龄在33岁到59岁之间的病人的脑成像数据。他们发现,参与记忆形成的海马区和小脑区域出现肿胀,这一模式与中风患者非常不同。“我们认为这是在杀人,”贾斯内说。“当治疗过量的病人时,医生通常不会发现脑肿胀,如果发现得早,就可以治疗。幸存者有身体缺陷,有些人缺乏回忆近期事件和形成新记忆的能力。贾斯内说,这种不寻常的病理可能代表了一种与阿片类药物滥用或呼吸衰竭有关的新综合征。

这项研究发表在《神经危重症护理》杂志上。

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酗酒和酒精中毒有明显的基因特征

酗酒和酒精中毒有明显的基因特征

4月2日发表在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上的一项大规模全基因组分析发现,重度饮酒者和酗酒者在基因上有相似之处,但也存在关键差异。

耶鲁大学医学院(Yale School of Medicine)和宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的研究人员在有酗酒史和被确定有酒精使用障碍的人群中寻找基因变异。这项研究包括274,000名参加美国退伍军人管理局百万退伍军人计划的受试者。

研究人员发现18个不同的危险区域:5个与两组相关,8个与酗酒者有关,5个与酗酒者有关。

耶鲁大学精神病学基金会基金教授、遗传学和神经科学教授、资深作者乔尔·格勒恩特尔(Joel Gelernter)说,在酒精使用障碍组中,“往往有更多与神经功能相关的变异”。

研究人员还发现,与酗酒有关的基因变异与罹患其他多种精神疾病的遗传风险显著相关。

双胞胎研究和其他研究表明,遗传因素约占总体酗酒风险的一半。

Gelernter说,这些发现“可能在诊断风险和开发药物方面具有长期的临床意义”。

耶鲁大学的周航(音译)是这篇论文的主要作者之一。宾夕法尼亚大学的亨利·r·克兰茨勒和蕾切尔·l·肯伯是该研究的共同作者。

这项研究的主要资金由美国退伍军人管理局提供。

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新工具有助于发现癌症传播的基因罪魁祸首

新工具有助于发现癌症传播的基因罪魁祸首

耶鲁大学Pop art-style illustration of cancerous lungs. 研究人员开发了一种新方法,可以同时研究数百种突变组合,以了解它们驱动肺转移的能力。

癌症能够在身体的远处形成转移,这一能力导致90%的人死于实体肿瘤。转移是复杂的基因相互作用的结果,科学家们很难对其进行研究。4月8日,耶鲁大学的研究人员在《自然方法》(Nature Methods)杂志上发表报告称,他们已经设计出一种方法来识别其中一些最危险的相互作用。

“转移是一个复杂的过程;这篇论文的资深作者、遗传学助理教授Sidi Chen说。“有成千上万种潜在的基因相互作用,很难知道哪些是最重要的。”

利用CRISPR基因编辑技术,研究人员创建了一个包含近1.2万个独特结构(DNA可以敲除细胞中的基因)的文库,目标是325对与人类癌症转移有关的基因。他们发现,其中几对突变基因导致小鼠肿瘤的侵略性扩散。

“通过我们的方法,我们能够确定驱动转移的特定突变组合,”三年级医学博士Ryan Chow说。学生,本研究的第一作者之一。“这是理解癌症进展背后的复杂基因相互作用的重要一步。”

作者说,这项技术有一天可能使科学家能够研究从个别病人身上发现的转移相关基因的组合,甚至可以同时分析其中三到四个基因之间的相互作用。他们指出,最终,理解这些基因间的相互作用可能会帮助科学家设计出新的策略来阻止各种不同癌症的扩散。

耶鲁大学的周广川、王广川和叶鲁鹏是这项研究的共同第一作者。

陈隶属于耶鲁大学遗传学系、耶鲁大学癌症中心、耶鲁大学干细胞中心、系统生物学研究所和西校区癌症系统生物学中心。

这项研究的主要资金来自美国国立卫生研究院。

陈的实验室还获得了其他机构的资助,如国防部、美国癌症研究协会、癌症研究所、达蒙·鲁尼恩、黑色素瘤研究联盟、圣·鲍德里克基金会、乳腺癌联盟、玫琳凯基金会、V基金会、路德维希家庭基金会、桑塔格基金会和切尼维特家庭基金会。

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科学家发现了HIV病毒躲避疫苗的另一种方法

科学家发现了HIV病毒躲避疫苗的另一种方法

耶鲁大学领导的一个研究小组发现了艾滋病病毒在免疫系统攻击中生存的另一种分子伎俩,这一发现可能会影响开发一种有效的艾滋病疫苗的努力。

这种病毒在其表面形成一种被称为三聚体的特殊形状的结构,这种结构被设计用来附着并感染细胞,从而产生更多的艾滋病毒。为了逃离免疫系统,三聚体可以随着时间改变形状,形成三种不同的构象。目前正在开发的疫苗瞄准其中一种结构,以刺激免疫系统的反应。然而,4月10日发表在《自然》(Nature)杂志上的这项新研究表明,艾滋病毒可能通过隐藏在另一种三聚体构象(State 1)中而逃避免疫系统的检测。

A low resolution trimer image from cryo-electron tomograms of complete virions from 2008.型HIV病毒可形成三聚体与细胞结合,其构象对研制疫苗的科学家具有重要意义。

作者报告说,患者通过开发广泛中和抗体来对抗艾滋病毒,这些抗体中的大多数都能识别状态1构象。

“如果这些抗体能与状态1的三聚体结合,疫苗中的任何免疫原都应该能识别这种构象,”微生物致病学教授、该论文的联合高级作者沃尔特·莫特斯(Walther Mothes)说。“然而,令人惊讶的是,目前的免疫原识别状态2构象,并明显地诱导状态2特异性抗体。”

莫特斯的实验室计划帮助确定状态1的结构,这可能会导致免疫原识别这种构象。

耶鲁大学的陆茂林是这篇论文的主要作者。威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)的斯科特c布兰查德(Scott C. Blanchard)和哈佛医学院(Harvard Medical School)的约瑟夫g索德罗斯基(Joseph G. Sodroski)是合著者。

莫特斯也是耶鲁癌症中心病毒和其他与感染有关的癌症研究项目的负责人。

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耶鲁大学的拉基克获得康涅狄格科学奖章

耶鲁大学的拉基克获得康涅狄格科学奖章

Pasko Rakic

康涅狄格科学与工程学院4月11日宣布,耶鲁大学医学院的帕斯科·拉基奇被授予2019年康涅狄格科学奖章。

拉基奇是多里斯·麦康奈尔·杜伯格(Dorys McConnell Duberg)的神经学教授和神经学教授,他的研究成果揭示了大脑皮层发育的分子和细胞机制,因此获得了认可。

该学会在声明中指出:“他所发现的发育中的大脑中神经元的产生、迁移和突触连接的过程,与儿童期发病的发育障碍(如自闭症、智力障碍等)有关。”他的观察也为我们理解成年期的精神和神经紊乱提供了依据,包括精神分裂症、痴呆和癫痫。他的开创性工作为治疗奠定了基础,希望能针对大脑发育障碍进行治疗,并可能对患者、家庭和社会的生活产生革命性的影响。”

他将于5月28日在第44届年会暨康涅狄格科学与工程学院晚宴。

拉基奇得了一个M。贝尔格莱德大学博士。他曾获得卡弗里神经科学奖,是美国国家科学院、美国科学院、美国国家医学院以及包括挪威、西班牙和英国在内的许多外国科学院(皇家科学院)的成员。

康涅狄格科学奖章是该州在对社会福利至关重要的领域取得科学成就的最高荣誉。该奖项由康涅狄格州与康涅狄格科学与工程学院合作颁发。过去的获奖者名单可以在这里找到。

康涅狄格科学与工程学院是1976年由大会特许成立的,目的是向人民和康涅狄格州提供科学和技术方面的专家指导,并促进科学和技术在人类福利和经济福祉方面的应用。有关该学院的更多信息,请访问其网站。   

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新型药物模仿氯胺酮治疗抑郁症的效果

新型药物模仿氯胺酮治疗抑郁症的效果

耶鲁大学领导的一项新研究显示,一种新的小分子药物在小鼠身上测试时产生了一种类似氯胺酮的快速抗抑郁反应。该研究发表在4月16日的《临床研究杂志》(Journal of Clinical Investigation)上。

这种名为NV-5138的药物在啮齿类动物模型中的效果模仿了麻醉剂氯胺酮的快速作用。然而,使用氯胺酮和依斯氯胺酮仍然存在安全隐患,这两种药物都有可能诱发类似精神病的状态,也有可能被滥用。

“最近的研究提高了开发一种新药的可能性,比如NV-5138,这种新药不仅反应迅速,而且比目前的氯胺酮配方更有效、更安全,”资深作者罗恩·杜曼(Ron Duman)说,他是伊丽莎白·米尔斯(Elizabeth Mears)和豪斯·詹姆森精神病学教授、神经科学教授。

这种实验药物并不直接刺激像氯胺酮这样的神经元活动,而是像氯胺酮一样,刺激神经元之间突触或连接的生长,而突触或连接的缺失与慢性压力和抑郁有关。研究小组还发现,突触连接标记在小鼠快感缺乏症模型中迅速恢复,快感缺乏症是抑郁症的核心症状,其特征是无法体验快乐。小鼠服用单剂量的药物后,其他与抑郁相关的行为也有明显改善。

该药物由资助这项研究的Navitor Pharmaceuticals Inc.开发。目前正在对人类患者进行I期测试。

前耶鲁大学教授、现日本住友大学教授加藤太郎是这项研究的主要作者。耶鲁大学的作者对Navitor没有经济利益。

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