科学家向在活细胞中制造新型聚合物迈出了一大步

核糖体具有惊人的能力,可以在蛋白质序列的开始插入新的聚合物构建块。

耶鲁大学的一个化学家团队离使用核糖体(细胞的蛋白质制造工厂)来制造设计聚合物又近了一步,包括更强、更灵活的材料和挽救生命的药物。

研究人员于6月26日在《美国化学学会中心科学》(ACS Central Science)杂志上发表报告称,核糖体具有惊人的能力,能够在蛋白质序列的开始部分插入新的聚合物构建块。

该研究的共同通讯作者、斯特林化学教授、分子、细胞和发育生物学教授Alanna Schepartz说:“这篇论文报告说,核糖体可以从凯夫拉尔纤维中发现的分子或重要抗生素的前体开始合成蛋白质。”

核糖体把氨基酸串成长长的聚合物链,然后折叠成独特的结构——每个活细胞中都有这种蛋白质。制造每个蛋白质所需的氨基酸序列由核糖体进行遗传编码和解码。共同通讯作者迪特尔•索尔(Dieter Soll)等科学家花了数十年时间研究如何将新的氨基酸引入蛋白质。索尔是斯特林学院(Sterling)的分子生物物理学和生物化学教授,也是化学教授。

在这项研究中,研究人员更进一步,发现核糖体本身可以在氨基酸和完全不相关的化学物质之间建立键。

“我们的结果完全出乎意料,因为核糖体肯定没有进化到以这种方式开始蛋白质合成,”Schepartz说。

研究人员说,这些发现代表着诱导核糖体合成非天然聚合物链的重要第一步。作者指出,由于核糖体是基于基因编码指令合成聚合物的,这些非天然聚合物的编程方式可以与细胞编程蛋白质合成的方式相同。

舍帕特说:“我们可以想象,将来用这些工具来生产新型面料,比如尼龙的透明和凯夫拉纤维的强度,或者新的疗法。”

一种被引入核糖体的分子是有价值的天然产物的前体,这些天然产物已经成为几种抗生素和降胆固醇药物的基础。

这个简短的动画演示了聚合物的制作过程。

由Schepartz领导的基因编码材料中心(C-GEM)的任务就是从活细胞中制造出具有特定序列和长度的化学聚合物。C-GEM汇集了具有广泛专业知识的科学家,包括通信作者Soll和Scott Miller, Irenee du Pont化学教授和合成化学专家。

“这一发现是C-GEM高度跨学科协作环境的直接结果,”Miller说。C-GEM是2017年在耶鲁大学成立的国家科学基金(NSF)化学创新中心。这个项目的同事包括安捷伦的同事欧默·阿德,博士后同事凯尔·霍夫曼和安德鲁·凯恩斯,以及研究生亚伦·费瑟斯顿。

美国国家科学基金会化学部门代理主任卡罗尔·贝塞尔(Carol Bessel)表示:“2017年向我们提出的这个项目被认为高风险但回报高。”“我们很高兴看到他们在这方面取得进展,因为他们正在利用生物化学,为新的或难以制造的分子和聚合物设计新的合成途径,这些生物化学经过数千年的进化。”

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大脑是如何帮助我们做出好的决定和坏的决定的

神经科学的一个流行理论认为,人们的决策是基于大脑额叶皮质内的综合全局计算。

然而,耶鲁大学的研究人员在6月25日的《神经元》(Neuron)杂志上发表报告称,他们发现连接大脑不同区域的三种不同回路参与了做出好的决定、坏的决定,以及决定哪些过去的选择应该存储在记忆中。

研究人员称,对老鼠的决策能力进行研究,可能有助于科学家们找到成瘾等精神疾病常见的决策缺陷的根源。

该研究的高级作者、精神病学教授简·泰勒(Jane Taylor)说:“患有精神疾病的人的特定决策计算会发生变化。”“我们的研究结果表明,这些损伤可能与不同神经回路的功能障碍有关。”

研究人员使用一种新工具来操纵老鼠的大脑回路,让它们在获得奖励和没有奖励的行为之间做出选择。研究人员发现,决策并不局限于眶额叶皮层,这是一种高级思维的部位。相反,从眶额叶皮层到大脑深层区域的大脑回路执行三种不同的决策计算。

“至少有三个独立的过程以独特的方式结合在一起,帮助我们做出正确的决定,”精神病学副研究科学家、该研究的主要作者斯蒂芬妮·格罗曼(Stephanie Groman)说。

格罗曼说,一个类比是决定去哪家餐厅吃饭。如果餐馆A有好的食物,一个大脑回路就会被激活。如果食物不好,就会激活一个不同的回路。第三个回路记录了这段经历的记忆,无论好坏。格罗曼说,这三个因素对决策都至关重要。

例如,如果没有“好选择”回路,你可能不会带着好食物回到餐馆;如果没有“坏选择”回路,你可能不会避开有坏食物的餐馆。第三个“记忆”回路在做决定时至关重要,比如在吃了几顿好饭之后,又吃了一顿差的。

研究人员说,这些回路的改变可能有助于解释上瘾的一个特征——为什么人们在经历了多次负面经历之后仍然做出有害的选择。

耶鲁大学的研究人员此前曾表明,在服用甲基苯丙胺的动物中,一些相同的大脑计算被打乱。

格罗曼说:“因为我们使用了一种与人类决策研究中使用的测试方法相同的测试方法,所以我们的发现与人类有直接的关联,并有助于寻找治疗人类药物滥用的新方法。”

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自传体记忆的秘密在于细胞的组装

在所有形式的记忆中,情景记忆是最亲密的。我们回忆发生在我们身上的一系列事件——一场婚姻,一次出国旅行,一项个人成就——非常详细的自传。但科学家们对大脑用来编码这些片段并在睡眠中巩固它们的最重要的元素存在分歧。

然而,耶鲁大学的一组科学家报告说,在我们记录过去事件的能力中,最关键的因素是神经元集合的大小和形状,而不是神经元处理信号的强度或神经元放电的顺序。

“这就像一个草图,其中包含很多点但没有终极形式,但是一旦你用蜡笔放大特定点模式变得更加清晰,”乔治说Dragoi,精神病学和神经科学助理教授和研究的资深作者6月25日发表在《神经元》杂志上。

在经历和睡眠过程中,大鼠大脑的神经元活动将经历映射到排列有序的细胞组件之间的连接上。然而,研究人员报告说,在决定情景记忆是否形成的过程中,这些连接的顺序并不重要,重要的是神经元组装本身的变化。

博士生Usman Farooq是本文的第一作者。其他作者是博士后同事Jeremie Sibille和Kefei Liu。

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局部电路的变化是大脑能量的关键

A map of the brain with different regions highlighted.

耶鲁大学的研究人员研究人类大脑皮层是如何发挥其非凡功能的,他们发现,大脑局部回路的区域差异——不仅仅是区域之间的远距离连接——有助于决定我们如何思考、感知和分析我们周围的世界。

对大脑的成像研究已经显示出复杂的细节,大脑皮层形成了广泛的大脑区域网络,通过远程连接相互作用。这使得许多科学家把注意力集中在大脑区域之间连接的缺陷上,认为这是许多精神疾病的主要原因。

然而,耶鲁大学精神病学助理教授约翰·默里(John Murray)领导的研究小组利用功能磁共振成像(fMRI)研究表明,局部差异如何影响大脑不同区域的功能。结合神经成像和遗传数据,他们建立了一个人类大脑的数学模型,预测这些局部差异如何影响整个大脑皮层的活动模式。

默里说:“这个模型框架为‘计算精神病学’的发展开辟了应用领域,指导治疗学的发展。”“这些模型可以利用药物受体在大脑内表达的梯度来模拟药物在人脑中的作用。”

这项研究发表在2月7日的《神经元》杂志上。

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在神经发育过程中与宿主异常相关的单一基因

耶鲁大学的研究人员3月5日在《细胞报告》(Cell Reports)杂志上发表报告称,他们发现,与自闭症、精神分裂症、双相情感障碍和癫痫相关的基因突变,会导致一些与神经发育障碍相同的结构和行为异常。

全基因组测序显示,在许多患有多种神经发育障碍的人身上,都发现了这三个基因的突变。

由共同通讯作者、分子生物物理学、生物化学和神经科学教授安东尼·科莱斯克(Anthony Koleske)和博士生萨拉·萨诺斯基(Sara Sarnoski, Katrancha Sarnoski)领导的耶鲁大学研究小组对老鼠的基因突变进行了建模,以研究它们对发育中的大脑的影响。缺乏单一基因副本的老鼠往往更焦虑,表现出运动协调障碍,无法与其他老鼠建立社会关系。这些老鼠的大脑也很小,缺乏正常的突触和树突连接,而这些突触和树突连接能够发出神经元信号。

在缺乏TRIO基因的小鼠中,Comparison of synaptic compartments of mice with and without abnormalities stemming from TRIO gene mutation.突触前(粉红色)和突触后(蓝色)室比正常小,损害正常的大脑功能,并引起疾病相关症状。右图显示的是来自一只降低了TRIO水平的老鼠的样本。

“TRIO调节神经元结构的变化和蛋白质的运输,以响应发育线索,而减少TRIO功能抑制神经元正常发育的能力,”科莱斯克说。

研究人员还发现,治疗缺乏这三种基因的小鼠的生化异常的药物可以帮助这些小鼠恢复正常的突触。

萨诺斯基说:“我们希望使用类似的药物来治疗与这三个基因突变相关的结构和行为异常,最终改善患者的生活。”

萧潇,前耶鲁大学博士后研究员,现复旦大学,是本文的共同通讯作者。

这项工作主要由斯坦利精神病学研究中心、美国国家神经疾病和中风研究所以及美国国家精神卫生研究所资助。

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科学家证明肌动蛋白在起作用

肌动蛋白是地球上第二丰富的蛋白质,科学家们已经详细研究了它的化学成分,这些化学成分使它能够串成细丝,支持肌肉收缩和其他细胞运动的结构。然而,一些问题困扰了研究人员几十年,比如为什么丝的一端比另一端生长得更快,肌动蛋白一旦组装成丝,如何与储存能量的分子ATP相互作用。耶鲁大学的科学家Steve Chou和Tom Pollard使用先进的冷冻显微镜来确定肌动蛋白丝的最高分辨率结构,从而回答了这些和其他问题。波拉德说:“我们了解其中的化学原理,但直到现在,我们还不知道这些过程是如何在原子水平上进行的。”在随后的视频中,周和波拉德展示了其中复杂的步骤。

研究结果发表在3月4日的《美国国家科学院院刊》上。

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克服童年焦虑的新方法:对待父母

耶鲁大学的研究人员已经开发出一种创新的方法来解决困扰美国儿童的焦虑症:治疗父母。

根据发表在《美国儿童与青少年精神病学学会杂志》(Journal of the American Academy of Childhood and Adolescent Psychiatry)上的一项针对两种疗法的随机试验,耶鲁大学(Yale)开发的一个为父母提供咨询的新项目,在治疗常见的焦虑症方面,其效果与儿童的认知行为疗法一样有效。

三分之一的儿童在成年前会经历严重的焦虑障碍。如果不接受治疗,许多人将成为焦虑的成年人。

耶鲁儿童研究中心(Yale Child Study Center)焦虑与情绪障碍项目副主任、该研究的第一作者埃里•勒博维茨(Eli Lebowitz)表示:“目前有两种基于证据的焦虑疗法——药物疗法和认知行为疗法。”“然而,只有一半的儿童对这些疗法有反应,因此非常需要替代疗法。耶鲁大学开发的名为“空间”的新项目帮助父母处理因与焦虑的孩子生活而产生的问题。

勒博维茨说,焦虑的孩子的父母几乎总是试图迁就他们的孩子。例如,如果孩子患有社交焦虑症,没有朋友被邀请到家里;在分离焦虑的情况下,父母与孩子睡觉或从不离开家。父母不断地安抚患有广泛性焦虑的孩子。勒博维茨说,虽然父母的反应是自然的,但研究表明,这些反应也会让孩子在成年后患上衰弱性焦虑。

研究人员随机分配124名7至14岁确诊患有焦虑症的儿童,让他们接受认知行为疗法,或让他们的父母参加每周12次的咨询课程,以帮助他们更好地应对这个焦虑的孩子。例如,一位被分配到空间的家长逐渐将他们每天发送给孩子的几十条短信减少到两条或三条。因为焦虑引起的胃痛而一再不让孩子上学的父母学会了说,“我知道你现在很难过,但我知道你会没事的”,然后送孩子去上学。

研究人员发现,这两种方法在减轻儿童的焦虑症状和父母的压力水平方面同样有效。在接受空间咨询的人群中,父母的“适应”行为显著减少。

勒博维茨说,他希望培训治疗师提供该项目,因为它的有效性已经确立。但他警告说,家长不应该忽视这个问题。

他说:“严重的焦虑是一种严重的状况,会伤害孩子,扰乱家庭生活,在某些情况下还会导致自杀。”

儿童研究中心阿尔弗雷德·a·梅塞尔教授、心理学教授温迪·k·西尔弗曼(Wendy K. Silverman)是这项研究的资深作者。

这项研究主要由美国国家心理健康研究所资助。

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探索阿片类药物滥用潜在的致命和记忆杀伤作用

一项新的研究表明,治疗药物过量患者的医生应该警惕异常的脑肿胀,这是一种神秘综合征的副产品,可能致命,并可能导致幸存者严重失忆。

马萨诸塞州的医生最近报告说,他们看到了一群有阿片类药物滥用史的病人,他们无法形成新的记忆。在辛辛那提大学(University of Cincinnati)学习期间,耶鲁大学(Yale)神经学助理教授亚当·贾斯内(Adam Jasne)及其同事注意到,在药物过量的患者中,也存在类似的脑损伤模式,患者的小脑也会出现严重肿胀。Jasne和他在辛辛那提大学和田纳西大学的同事分析了6名年龄在33岁到59岁之间的病人的脑成像数据。他们发现,参与记忆形成的海马区和小脑区域出现肿胀,这一模式与中风患者非常不同。“我们认为这是在杀人,”贾斯内说。“当治疗过量的病人时,医生通常不会发现脑肿胀,如果发现得早,就可以治疗。幸存者有身体缺陷,有些人缺乏回忆近期事件和形成新记忆的能力。贾斯内说,这种不寻常的病理可能代表了一种与阿片类药物滥用或呼吸衰竭有关的新综合征。

这项研究发表在《神经危重症护理》杂志上。

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酗酒和酒精中毒有明显的基因特征

4月2日发表在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上的一项大规模全基因组分析发现,重度饮酒者和酗酒者在基因上有相似之处,但也存在关键差异。

耶鲁大学医学院(Yale School of Medicine)和宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的研究人员在有酗酒史和被确定有酒精使用障碍的人群中寻找基因变异。这项研究包括274,000名参加美国退伍军人管理局百万退伍军人计划的受试者。

研究人员发现18个不同的危险区域:5个与两组相关,8个与酗酒者有关,5个与酗酒者有关。

耶鲁大学精神病学基金会基金教授、遗传学和神经科学教授、资深作者乔尔·格勒恩特尔(Joel Gelernter)说,在酒精使用障碍组中,“往往有更多与神经功能相关的变异”。

研究人员还发现,与酗酒有关的基因变异与罹患其他多种精神疾病的遗传风险显著相关。

双胞胎研究和其他研究表明,遗传因素约占总体酗酒风险的一半。

Gelernter说,这些发现“可能在诊断风险和开发药物方面具有长期的临床意义”。

耶鲁大学的周航(音译)是这篇论文的主要作者之一。宾夕法尼亚大学的亨利·r·克兰茨勒和蕾切尔·l·肯伯是该研究的共同作者。

这项研究的主要资金由美国退伍军人管理局提供。

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新工具有助于发现癌症传播的基因罪魁祸首

耶鲁大学Pop art-style illustration of cancerous lungs. 研究人员开发了一种新方法,可以同时研究数百种突变组合,以了解它们驱动肺转移的能力。

癌症能够在身体的远处形成转移,这一能力导致90%的人死于实体肿瘤。转移是复杂的基因相互作用的结果,科学家们很难对其进行研究。4月8日,耶鲁大学的研究人员在《自然方法》(Nature Methods)杂志上发表报告称,他们已经设计出一种方法来识别其中一些最危险的相互作用。

“转移是一个复杂的过程;这篇论文的资深作者、遗传学助理教授Sidi Chen说。“有成千上万种潜在的基因相互作用,很难知道哪些是最重要的。”

利用CRISPR基因编辑技术,研究人员创建了一个包含近1.2万个独特结构(DNA可以敲除细胞中的基因)的文库,目标是325对与人类癌症转移有关的基因。他们发现,其中几对突变基因导致小鼠肿瘤的侵略性扩散。

“通过我们的方法,我们能够确定驱动转移的特定突变组合,”三年级医学博士Ryan Chow说。学生,本研究的第一作者之一。“这是理解癌症进展背后的复杂基因相互作用的重要一步。”

作者说,这项技术有一天可能使科学家能够研究从个别病人身上发现的转移相关基因的组合,甚至可以同时分析其中三到四个基因之间的相互作用。他们指出,最终,理解这些基因间的相互作用可能会帮助科学家设计出新的策略来阻止各种不同癌症的扩散。

耶鲁大学的周广川、王广川和叶鲁鹏是这项研究的共同第一作者。

陈隶属于耶鲁大学遗传学系、耶鲁大学癌症中心、耶鲁大学干细胞中心、系统生物学研究所和西校区癌症系统生物学中心。

这项研究的主要资金来自美国国立卫生研究院。

陈的实验室还获得了其他机构的资助,如国防部、美国癌症研究协会、癌症研究所、达蒙·鲁尼恩、黑色素瘤研究联盟、圣·鲍德里克基金会、乳腺癌联盟、玫琳凯基金会、V基金会、路德维希家庭基金会、桑塔格基金会和切尼维特家庭基金会。

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