基因组筛选揭示了癌症免疫治疗的新靶点

在过去的十年里,免疫疗法已经彻底改变了癌症的治疗方法,但是许多肿瘤对这些新疗法没有反应。耶鲁大学研究人员8月22日在《细胞》(Cell)杂志上发表报告称,一项新的全基因组T细胞筛选技术发现了几个新的候选基因,可以释放免疫系统攻击多种肿瘤类型的能力。

“免疫疗法并非对所有患者都有效,70%到80%的患者对治疗没有反应,”耶鲁大学遗传学助理教授、该研究的资深作者陈思迪(Sidi Chen)说。“我们的问题是:为什么我们不一次提取一个基因,看看哪些基因负责肿瘤生长,哪些可能成为新疗法的靶点?”

许多免疫疗法都是基于抑制基因PD1,它抑制T细胞动员和攻击癌症肿瘤的能力。这些疗法大大提高了某些癌症患者的存活率,如黑色素瘤和肺癌。然而,即使在这些癌症中,仅有30%至40%的患者仅对免疫疗法有反应。对于大多数癌症类型,反应率低于20%——对于一些侵袭性肿瘤,反应率低于10%。

耶鲁大学开发的这个新平台利用CRISPR基因编辑技术,将小鼠体内的基因逐个敲除,看看哪些基因可能对免疫系统对肿瘤的反应产生最大影响。在这项新研究中发现的基因之一,DHX37,被发现抑制CD8“杀手”T细胞对小鼠肿瘤的反应。研究人员发现,当从小鼠的基因组中编辑出DHX37时,培育成三阴性乳腺癌的小鼠的肿瘤显著减少。

“一旦我们消除了这种对免疫系统的抑制,杀伤T细胞就会疯狂地攻击肿瘤,”陈说。

陈说,他的实验室目前正在研究屏幕上发现的其他几个基因,以评估它们对各种类型肿瘤的影响,并开发针对这些目标的新的免疫治疗药物。

耶鲁大学的Matthew B. Dong、王广川、Ryan D. Chow和叶鲁鹏是这项研究的共同第一作者。

陈隶属于耶鲁大学遗传学系、耶鲁大学癌症中心、耶鲁大学干细胞中心、耶鲁大学生物医学数据科学中心,以及西校区的系统生物学研究所和癌症系统生物学中心。

这项研究的资金主要来自美国国立卫生研究院。

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植物是如何区分白天和黑夜的呢

植物对昼夜的长短极其敏感,并利用这些信息来记录季节,而这些信息对它们的生命周期至关重要。耶鲁大学的研究人员在8月21日的《自然通讯》杂志上发表了一项新的研究,揭示了植物如何利用它们的光感受器作为生化光开关。

为了感知黄昏,植物利用光感受器蛋白,这种蛋白的作用类似于光开关。在黑暗中,这些光感受器打开并降解白天活动的蛋白质。然而,这些光感受器是如何在日出后被关闭来恢复这些关键蛋白的,这一点尚不清楚。

耶鲁大学的研究小组发现,含有光感受器的蛋白质复合物可以降解蛋白质,同时也含有一种功能完全相反的酶,可以稳定蛋白质。这使得植物能够在光照和黑暗中仔细控制重要的生物钟蛋白质的稳定性,并提供关于黄昏时间的精确信息。“通过仔细跟踪黄昏,这种机制帮助植物确定一天的长度,从而传达季节,”该论文的资深作者约书亚·詹德龙(Joshua Gendron)说。Gendron说,这种酶在光照下稳定蛋白质,这种酶在动物物种中是守恒的,并传递调节动物昼夜节律的环境信息,这是一种罕见的功能守恒。在未来,或许可以利用这些信息来设计与环境精确协调的植物,从而更好地应对气候变化。

耶鲁大学的李金梅是这篇论文的第一作者。这项工作主要由美国国家科学基金会(National Science Foundation)和美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)资助。

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研究人员展示了年龄是如何损伤DNA的

随着细胞的衰老,它们会积累DNA受损的迹象。DNA分子的两条链断裂都是有毒的,而且随着年龄的增长,会增加基因组的不稳定性和癌症风险。耶鲁大学一项新的酵母研究量化了细胞的年龄如何影响这些DNA双链断裂的修复。

耶鲁团队——由作者托马斯•年轻Acar实验室最近接受了博士,和高级作者Murat Acar副教授的分子、细胞和发育生物学研究个人酵母细胞和DNA修复途径发现的效率降低了23%老细胞相比,年轻的细胞。老年细胞数量的减少似乎是由于细胞周期早期G1阶段持续时间较长造成的,G1是细胞为分裂而生长的阶段。

Acar说:“了解年龄对DNA修复效率的影响以特定年龄的方式是重要的治疗干预的效率,通过针对性的努力,以适当的年龄组,”。研究结果发表在8月20日的《细胞报告》杂志上。

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研究人员描述了艾滋病毒保护层的组成部分

The protective envelope of HIV virus HIV病毒的保护膜由许多蛋白质组成,具有不同的形状和功能。

HIV-1病毒的基因组由一种叫做衣壳的锥形蛋白质外壳保护,衣壳对病毒感染起着许多至关重要的作用——保护病毒免受免疫系统的感染,连接到细胞的运输网络,劫持细胞机制进行繁殖。衣壳由数百个病毒蛋白副本组成,它们形成特定的模式,其中一些会激发宿主细胞的防御能力,另一些则有助于病毒感染的传播。

耶鲁大学的研究人员在分子生物物理学和生物化学教授熊勇实验室的研究生布雷迪·萨默斯(Brady Summers)的带领下,设计了一种方法来捕捉个体模式,并揭示它们在感染期间的影响。熊说:“这些蛋白质片段就像乐高积木一样,是衣壳的基本组成部分,每一个都有不同的功能。”例如,研究中的一个这样的片段使衣壳能够附着在细胞骨架上,在细胞内移动。他说,了解每种模式的功能可以帮助研究人员增强引起宿主防御的相互作用的效果,或者阻止那些促进感染的相互作用。

这项研究发表在8月14日出版的两篇论文《细胞宿主&》上微生物和细胞报告。相关研究发表在8月6日的《结构》杂志上。

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医生对同性恋的态度在医学院的早期就形成了

对男同性恋和女同性恋的态度可以在早期的医学培训中形成,早期职业医生在医学院毕业两年后对性少数群体的偏见更少,他们在医学院期间与LGBT群体成员的接触和良好互动更多。

相反,来自耶鲁大学和俄勒冈州健康&大学的研究人员表示,学生在医学院期间接触到的关于少数性取向的负面观点越多,他们在住院第二年表现出的偏见就越大科学大学8月5日在《社会科学》杂志上发表了一份报告医学。

该研究的主要作者、心理学系博士生娜塔莉m维特林(Natalie M. Wittlin)说,“与异性恋者相比,性少数群体对自己的医疗保健不太满意。”“我们希望,在LGBT患者接受培训的早期与他们进行积极接触后,减少医生的偏见,将有助于提高患者的满意度,甚至改善健康状况。”

研究人员对2900多名医科学生进行了为期6年的调查,从医学院的第一年到住院医生的第二年。调查评估了他们与LGBT人群接触的程度和质量,以及他们是否听到或经历过针对性少数群体的负面评论或行动。他们还被问到一些旨在评估偏见的问题。

六年后,与LGBT群体有更多接触和良好互动的学生在明显偏见的测试中得分较低。接触过“负面榜样”的学生对性少数群体表现出更多的偏见。

威特林说,研究结果表明,在医学院里,及早接触不同性取向的人,提高对偏见的警惕,有助于改善医患关系。

OHSU的Michelle van Ryn是这篇论文的资深作者。这项工作主要由美国国立卫生研究院资助。

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