耶鲁大学的科学家们捕捉到了动态大脑的活动

科学家通常通过观察单个分子、细胞或回路来捕捉大脑活动的图像。但是观察这些微小的单位是如何相互作用产生复杂的行为是一项艰巨的任务。现在,在一项多方合作的研究中,耶鲁大学(Yale University)的研究人员开发出了一种方法,可以利用一对显微镜技术,实时观察整个大脑的工作状态。

他们的研究成果发表在11月4日的《自然方法》杂志上。

“在神经科学领域,融合不同尺度的理解是一个根本性的挑战,”神经科学副教授、耶鲁大学卡维利神经科学研究所(Kavli Institute for neuroscience)成员迈克尔·希格利(Michael Higley)说。“通过这种新方法,我们正在弥合分子、细胞和系统生物学之间的鸿沟。”

希格利和神经科学系的威廉·齐格勒三世教授迈克尔·克莱尔(Michael Crair)领导了这项由美国国家卫生研究院脑计划(National Institutes of Health BRAIN Initiative)资助的研究。

耶鲁大学的研究小组使用了两种不同类型的成像技术:双光子显微镜来捕捉单个神经元的活动,以及介观成像来突出大脑中广泛分布的网络活动模式。该团队开发了一个统一的平台来可视化这些不同规模的活动。

在其他正在进行的研究中,耶鲁大学的研究人员将fMRI加入了这个平台,使研究人员能够将老鼠的大脑活动与学习和认知过程联系起来。

这些团队的工作是耶鲁大学一个更大的合作项目的一部分,该项目涉及放射学和生物医学成像教授托德•康斯特布尔(Todd Constable)和神经科学副教授杰西卡•卡丹(Jessica Cardin)的实验室。

希格利说:“这项庞大的工程只能在耶鲁这样的机构中进行,在那里,不同背景和合作精神的独特结合使我们能够极大地扩展对神经系统的了解。”

研究人员预计,这项新技术将最终帮助科学家追踪特定分子、细胞和大脑网络在人类行为和疾病中的作用。

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耶鲁大学的Horwich获得了“奥斯卡科学奖”

11月3日,在加州山景城的美国国家航空航天局艾姆斯研究中心举行的“突破奖”颁奖典礼上,耶鲁大学的阿瑟·l·霍里奇和他的同事、来自马克斯·普朗克研究所的乌尔里希·哈特尔等杰出科学家受到表彰。

在第八届被称为“科学奥斯卡”的年度活动中,2100万美元的奖金被授予顶级研究人员。霍里奇和哈特尔获得了生命科学的四个奖项之一,奖金为300万美元。这两位科学家因描述了在细胞内将蛋白质折叠成适当形状的分子机制而受到表彰。

霍里奇是耶鲁大学医学院遗传学斯特林教授,霍华德休斯医学研究所研究员,哈特尔是马克斯普朗克生物化学研究所主任。

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细胞的塑造者从一个令人惊讶的来源获得帮助

微管渗透到细胞中,为细胞提供形状和结构支持,使它们发育成所有高等生物的大脑、中枢神经系统和免疫系统。

耶鲁大学的研究人员发现了一种意想不到的机制,可以让微管执行这些关键的任务。

耐受力强的线状结构必须由激酶密切调控,激酶是通过一种叫做磷酸化的化学过程来激活或失活蛋白质的酶。事实上,已知有一类激酶可以调节微管控制神经系统线路的能力。

然而,耶鲁大学的一组研究人员发现,其中一种名为Abl2的激酶可以在不使用蛋白质的情况下调控微管的生长。他们的研究结果发表在11月7日的《细胞生物学杂志》上。

分子生物物理学、生物化学和神经科学教授安东尼•科莱斯克说:“我们发现,Abl2自身的直接化学作用稳定了微管,并防止其破裂。”

从本质上讲,激酶跳过了调节蛋白质的步骤,直接与微管结合,Koleske说。耶鲁大学的胡玉涵、吕婉清和劳拉·安妮·罗尔瑞是这篇论文的合著者。

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生酮饮食有助于抑制流感病毒

像Keto养生法这样的高脂肪、低碳水化合物饮食有自己的拥趸,但流感显然不在其中。

耶鲁大学(Yale University) 11月15日在《科学免疫学》(Science Immunology)杂志上发表的一项新研究显示,以生酮饮食喂养的小鼠比以高碳水化合物喂养的小鼠更能抵御流感病毒。

研究人员报告说,生酮饮食——包括肉、鱼、家禽和不含淀粉的蔬菜——可以激活肺部的一部分T细胞,这些T细胞以前与免疫系统对流感的反应无关,它可以增加呼吸道细胞的粘液分泌,从而有效地捕获病毒。

“这是一个完全出乎意料的发现,”合著者岩崎明子(Akiko Iwasaki)说。

这个研究项目是由两名受训人员提出的——一名在岩崎的实验室工作,另一名是与瓦尔德马尔·冯·泽德维茨比较医学和免疫生物学教授维莎·迪克西特(Visha Deep Dixit)共同完成的。Ryan Molony在Iwasaki的实验室工作,他发现一种叫做炎性体的免疫系统激活物可以在宿主体内引起有害的免疫系统反应。艾米丽·戈德堡在迪克西特的实验室工作,该实验室表明生酮饮食可以阻止炎性小体的形成。

他们想知道饮食是否会影响免疫系统对流感病毒等病原体的反应。

他们发现,食用生酮饮食和感染流感病毒的老鼠比食用高碳水化合物正常饮食的老鼠存活率更高。具体来说,研究人员发现,生酮饮食会触发伽马-德尔塔T细胞的释放,而高碳水化合物饮食则不会。

当小鼠在没有编码伽马-德尔塔T细胞基因的情况下繁殖时,生酮饮食对流感病毒没有任何保护作用。

迪克西特说:“这项研究表明,人体燃烧脂肪,从食物中产生酮体的方式可以增强免疫系统,抗击流感感染。”

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耶鲁的文章命名为AAAS研究员

耶鲁大学生态学和进化生物学教授David Post被任命为美国科学促进会(AAAS)会员。

11月26日,美国科学促进会宣布,波斯特因其“对水生生态系统中食物网的结构和动态的理解以及对环境变化的响应做出了杰出贡献”而被同行选为AAAS成员。

Post in the field taking river samples现场采集河流样本(由David Post提供)

波斯特研究了环境变化对栖息地物种的影响,包括康涅狄格湖和非洲的马拉河。波斯特和他的实验室记录了新英格兰殖民地时期建造的水坝如何引发普通alewife鱼的进化变化,引发了300至350年的生态和进化变化,这些变化通过湖泊食物网传播。波斯特和他的实验室还探索了干旱、角马迁徙和河马粪便等多种因素如何显著影响马拉河生态系统的健康。

今年有443名成员被美国科学促进会授予这一荣誉,因为他们在科学或社会领域做出了杰出的努力,促进了科学或其应用。

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成为博士:耶鲁大学的研究人员使大数据成型

科学家们现在有能力收集大量关于生命最基本过程的数据,比如少数胚胎干细胞在人体中产生数万亿个特化细胞的复杂舞蹈。但数据并不总是转化为知识,除非记录的数据点之间的关系能够以准确、有意义和可见的方式表达出来。

耶鲁大学遗传学和计算机科学副教授Smita Krishnaswamy的实验室开发了一种名为PHATE的新算法,克服了现有数据可视化工具的许多缺点,这些工具更容易受到数据点之间关系的干扰和扭曲。

与PCA、tSNE和扩散映射技术相比,PHATE visualizations compared to those created by PCA, tSNE, and Diffusion Mapping的可视化效果更好

上面的面板显示了PHATE是如何将人类胚胎干细胞可视化为神经元细胞、神经干细胞、心脏细胞和内皮细胞的,而不是其他三种技术的可视化。例如,更清晰、更详细的表述有助于产生有希望的新假设。

研究人员的工作发表在12月3日的《自然生物技术》杂志上。

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“安全信号”可能有助于缓解焦虑

对于多达三分之一的人来说,生活中不构成真正危险的事件或情况会引发一种使人丧失能力的恐惧,这是焦虑和压力相关疾病的一个标志。认知行为疗法和抗抑郁药帮助了大约一半的焦虑症患者,但还有数百万人没有从现有的疗法中得到足够的缓解。

12月9日,耶鲁大学(Yale University)和威尔·康奈尔大学(Weill Cornell Medicine)的研究人员报告了一种有助于克服这种焦虑的新方法:当生活引发过度恐惧时,使用安全信号。

研究人员在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)杂志上写道,在人类和老鼠身上,一个从未与不良事件相关的符号或声音,可以通过一个与现有行为疗法激活的大脑网络完全不同的大脑网络来缓解焦虑。

“安全信号可以是一件音乐作品,一个人,甚至是一个代表不存在威胁的毛绒动物玩具,”耶鲁大学(Yale)心理学博士候选人、第一作者之一保拉·奥德里奥佐拉(Paola Odriozola)说。

这种方法不同于行为疗法,后者缓慢地将患者暴露于他们恐惧的源头,如蜘蛛,直到患者了解到蜘蛛并不代表重大威胁,焦虑也得到了缓解。对许多人来说,暴露疗法并没有真正的帮助。

这项新研究或许可以解释其中的原因。

在这项新的研究中,受试者习惯于将一种形状与威胁性结果联系起来,而将另一种形状与非威胁性结果联系起来。(在老鼠中,色调被用于条件反射,而不是形状。)将与威胁相关的形状单独呈现给受试者,随后受试者将威胁性和非威胁性的形状放在一起观察。加入第二个,没有威胁性的形状——安全信号——与单独对威胁相关形状的反应相比,能抑制受试者的恐惧。对人类和小鼠进行的脑成像研究表明,这种方法激活的神经网络与暴露疗法不同,这表明安全信号可能是增强当前疗法的一种有效方法。

耶鲁大学心理学助理教授迪伦·吉(Dylan Gee)解释说:“暴露疗法依赖于恐惧消退,尽管在治疗过程中形成了一种安全记忆,但它总是在与之前的威胁记忆竞争。”“这种竞争使得目前的治疗方法容易使恐惧复发——但从来没有与安全信号相关的威胁记忆。”

吉强调,对于那些患有焦虑相关疾病的人来说,有必要寻找替代方案。

她说:“认知行为疗法和抗抑郁药都可能非常有效,但有相当一部分人受益不够,或者他们体验到的益处在长期内无法持续。”

威尔·康奈尔医学院的海蒂·迈耶是论文的第一作者之一,弗朗西斯·李是论文的第一作者之一。这项研究主要由美国国立卫生研究院、美国脑科学研究所资助行为研究基金会、雅各布斯基金会、普利兹克神经精神疾病研究协会、纽约长老会青年焦虑中心、莫蒂默·d·萨克勒博士家庭、纽约社区信托德维特-华莱士基金和国家科学基金会。

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翻开关于新型癌症治疗的剧本,我们就能深入了解狼疮

在过去的十年中,科学家们发现,阻断免疫系统的一个关键调节器有助于释放人体对几种癌症的自然防御,开启了癌症免疫治疗的新时代。现在,耶鲁大学的科学家们已经从本质上推翻了这一理论,他们发现,当一种类似分子的调节物质受损时,会导致具有破坏性的免疫系统攻击皮肤和器官,而这些正是自身免疫性疾病狼疮的特征。

科学家们说,这项研究结果有助于解释狼疮的起源,并提出研究人员可能能够恢复这种抑制剂功能的新方法,并为治疗狼疮提供急需的新疗法。

免疫系统有一系列的调节器来防止它攻击宿主组织,这是一个在自身免疫性疾病中出错的系统。耶鲁大学的研究人员发现,缺乏一种名为程序性死亡-1同系物(PD-1H)的免疫系统抑制剂的小鼠,会自发地出现类似两种形式的狼疮的症状——系统性狼疮,即免疫系统攻击多个器官;皮肤的,以明显的皮肤畸形为特征。

“这种分子显然参与抑制狼疮,但它似乎是选择性的,因为它在其他几种自身免疫性疾病中没有同样的作用,”联合技术公司癌症研究教授、免疫生物学、皮肤病学和医学教授陈丽萍说。

PD-1H在分子结构上与更常见的PD-1分子相似,后者也有助于抑制免疫系统的反应。陈是识别和开发PD-1抑制剂的先驱者,这种抑制剂使T细胞能够攻击多种癌症。一些实验室也尝试使用PD-1H作为癌症治疗,但迄今为止没有成功。

陈说,他的发现表明,在狼疮患者中,PD-1H的功能至关重要。当它受损时,他们很容易受到免疫系统对皮肤和多种器官的攻击,而这些正是这种疾病的特征。

目前狼疮患者的治疗选择非常有限,但新发现表明,一种名为蛋白融合的新方法可能模仿PD-1H,帮助控制免疫系统和对抗疾病,陈说。

这项研究主要由勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)和联合技术基金会(United Technologies endowment)资助。勃林格殷格翰曾研究过PD-1H作为一种潜在的癌症治疗手段。

耶鲁大学的薛涵和马修·维塞利是这项研究的共同作者。

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《自然》杂志将耶鲁大学的Sestan奖颁给了在猪死后恢复其大脑功能的人

《自然》杂志12月17日宣布,耶鲁大学神经科学教授、哈维·库欣和凯特·库欣教授内纳德·塞斯坦·马丁博士被提名为2019年做出贡献的10位科学家之一。

《华尔街日报》赞扬了塞斯坦和他的团队的工作,他们“通过复活几小时前死亡的猪的大脑,挑战了对生死边缘的思考”。

Sestan and Zvonimir Vrselja (left) and Stefano Daniele (right), the two co-first authors of the paper highlighted by Nature的Sestan和Zvonimir Vrselja(左)和Stefano Daniele(右)是《自然》杂志重点报道的两位第一作者

研究人员在4月17日的《自然》杂志上报告说,他们从当地一家肉类加工厂切下的猪头中恢复了循环和细胞功能。然而,他们也强调,大脑缺乏任何与正常大脑功能相关的可识别的全球电信号。

斯坦1999年获得耶鲁大学医学院博士学位,同时也是比较医学、遗传学和精神病学教授。

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当细胞快速循环时,癌症就会开始

癌症的发展已被广泛的研究,和这个旅程的关键步骤映射,至少在一些实体肿瘤:病变基因赋予癌症风险积累和改变正常细胞行为,给上升,科学家认为,早期癌症细胞,最终沼泽正常细胞,成为致命的。

耶鲁大学的研究人员现在发现了另一种引发癌症的细胞骗局。他们在12月18日的《自然通讯》杂志上报道,在至少一种类型的血癌中,带有致癌基因损伤的细胞可以保持正常和健康,直到细胞分裂或循环加速。

耶鲁大学干细胞中心研究员、细胞生物学助理教授、资深作者郭尚琴说:“很多携带致癌基因的人都能保持健康很多年。”“所以,在这种情况下,你不得不怀疑‘突变导致癌症’的教条是否完全正确。”

郭和第一作者、郭实验室的研究生陈欣悦(音译)希望研究细胞循环速度在癌症形成过程中的作用。正常组织的细胞循环速度是不同的。他们研究了急性髓细胞白血病(AML),这是一种侵袭性血癌,在人类癌症中突变数量最少。他们将一种已知的导致白血病的突变MLL-AF9引入小鼠的基因组,并追踪单个血细胞的癌症迹象。虽然绝大多数细胞保持正常,但分裂最快的少数细胞几乎总是变成恶性的。

郭说:“当一个快速分裂的正常细胞遇到MLL-AF9时,这种结合创造了一个陷入永久快速分裂状态的巨型细胞。”“即使存在致癌性突变,那些周期较慢的细胞也保持正常,没有表现出恶性肿瘤的特征。”

了解一个正常的细胞如何越过黑暗的一面具有重要的意义。

例如,研究人员说,某些感染可以引发快速分裂的细胞的增殖,从而对抗病原体,这可能会打开癌症的大门。

此外,干细胞在衰老过程中通常会出现功能衰退,这就需要更健康的干细胞更快地分裂以修复受损组织。科学家们说,癌细胞扩散的增加可以解释为什么人们随着年龄的增长更容易患上癌症。

这项研究由美国国立卫生研究院、吉利德科学公司和胡德基金会共同资助。研究人员表示,他们也很感谢库尼克家庭基金会的支持。

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